Totalt 39 företag och individer omfattas av åtgärderna.
USA:s utrikesminister Mike Pompeo säger att sanktionerna utgör inledningen av en kampanj för att pressa presidenten ekonomiskt och politiskt.
– Vi räknar med många fler sanktioner, och vi kommer inte att sluta förrän al-Assad och hans regim avslutar sitt lönlösa, brutala krig mot det syriska folket och samtycker till en politisk lösning på konflikten, säger Pompeo.
Sanktionerna som innefattar reserestriktioner kommer vid en tid då Syrien brottas med allt djupare ekonomiska problem och en valuta i fritt fall.
Både USA och EU har sedan tidigare fryst syriska tillgångar utomlands och Washington förbjuder amerikanska investeringar i och export till Syrien.
Med de nya sanktionerna kan alla, oavsett medborgarskap, som bedriver handel med Syrien få sina tillgångar frysta av USA.